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        改變微反應器材質! 連續流工藝轉化率從60%提升到99%!
        點擊次數:637 發布時間:2022-01-06

        改變微反應器材質,連續流工藝轉化率從60%提升到99%!


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        康寧用“心”做反應

         


        研究背景


        水合及其衍生物產品在許多工業應用中得到廣泛的使用,如化學產品、醫藥產品、農化產品、水處理、照相及攝影產品等。

         

        肼的衍生物可用作藥品、殺蟲劑和化學發泡劑等。要連續制備3-苯基-1H吡唑- 5-胺(化合物1),在傳統間歇釜式條件下,一般通過將水合肼、腈化合物2和乙酸乙酯的混合物在乙醇中回流得到(方案1)。

         

        美國抗癌藥和孤兒藥研制公司Agios制藥公司,2021年在OPR&D雜志上報道了:高溫下肼縮合反應的連續流工藝的研究。與傳統的間歇工藝相比,該方法可以更安全、并可以更好的控制雜質。


        研究中,作者發現微反應器材質對反應收率有著極大的影響。并且,溶劑選擇對連續流工藝的成功至關重要。

         

        方案1:合成1

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        圖1.合成1基本方案

        反應器材質及溶劑對反應的影響

        1. 不銹鋼 316/316L 管式反應器的連續流工藝探討

         

        如下圖2所示,2的甲醇流與甲醇中的水合肼一起流入預熱溫度為150°C的316L SS管式反應器,經過20分鐘反應后,進入降溫單元再接后處理。結果反應混合物的過程控制(IPC)顯示背壓調節器(BPR)釋放大量氣體,轉化率為60%。增加水合肼的停留時間或當量并不能提高轉化率。


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        圖2:不銹鋼316/316L管式反應器連續流工藝流程圖

         

        經分析于不銹鋼 316/316L 管不適合在高溫下處理水合肼溶液,因其鉬含量高,會顯著降低肼的分解溫度。所以肼在高溫下與不銹鋼流動反應器不兼容。

         

        2. 聚四氟乙烯泵頭進料,PFA材質的盤管反應

         

        研究者選擇使用聚四氟乙烯作為水合肼的進料泵,反應器選用PFA材質的盤管對該工藝進行了研究。

         

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        圖3: 合成1的連續流工藝

         

        將化合物2的2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)溶液和水合肼的乙醇溶液分別流過浸沒在70°C水浴的管道。1-2 分鐘的停留時間后,兩股物料在三通混合器處混合,并流入放置在 140 °C的烘箱中的管道反應器(停留時間20-60 分鐘)。然后經過冷卻管道冷卻后,通過背壓閥(BPR)后從連續流反應器系統中流出,出料口設有過程控制樣品(IPC)取樣口。

         

        在最佳條件下,使用了 1.4 當量的水合肼,停留時間30 分鐘,在兩次 100g 規模運行,得到 >99% 的LC 純度和幾乎100%的LC收率。

         

        3. 溶劑對反應的影響

         

        在實驗中研究者發現起始化合物2在 MeOH 中不穩定,在環境溫度下保持溶液3天后,明顯形成類聚合物沉淀和新雜志的產生,純度從 99.9% 降低到 98%。

         

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        一方面該不溶性沉淀物不溶于大多數有機溶劑,可能導致泵頭故障和流動系統堵塞。另一方面新雜質的產生,這可能會影響所生產的1的質量。這促使研究者尋找替代溶劑系統。

         

        首先通過檢查溶液外觀和純度隨時間的變化來評估2在10 種以上的 II 類和 III 類溶劑中的穩定性。初步篩選鑒定出 MTBE、1,4-二惡烷和 2-MeTHF,在 25 °C 下攪拌 15-120 小時后,觀察到外觀和純度幾乎沒有變化。

         

        表1:溶劑篩選

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        然后評估了1和2在每種溶劑中的溶解度。如表1所示,原料2在1,4-二惡烷和2-MeTHF中表現出良好的溶解性。然而,MTBE 至少需要 20V才能完全溶解2(條目 1),并且在工藝效率方面并不理想。已知 1,4-二惡烷(條目 2)具有致癌性,2- MeTHF似乎是特有前途的溶劑,然而,它與水合肼不混溶,這可能導致管式反應器內的傳質效率低下。

         

        為了解決這個問題,引入EtOH 作為共溶劑溶解水合肼并使肼溶液與2的2-MeTHF 溶液混溶。此外,1 和 2 在 2-MeTHF/EtOH 混合物中都顯示出良好的溶解性(v/v= 5:1,條目 4)。

         

        在最佳條件下,使用了 1.4 當量的水合肼,停留時間30 分鐘,在兩次 100g 規模運行,得到 >99% 的LC 純度和幾乎100%的LC收率。

         

        4. 工藝的可擴展性和穩定性研究

         

        為了評估該工藝的可擴展性和穩定性,在之前的基礎上進行了 3 公斤規模的測試運行。見下圖,包括1的連續流合成、分批后處理和結晶的總體工藝圖。

         

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        圖4. 工藝可擴展性和穩定性測試-3kg示范運行工藝流程圖

         

        如圖4所示。將起始材料2(3.1 kg)溶解在2-甲基四氫呋喃(31 L)中。水合肼(1.5 kg,65 wt%)溶解于乙醇(6.2 L)中?;衔?的2-甲基四氫呋喃溶液和水合肼的EtOH溶液的流速分別設置為83ml/min和20ml/min。

         

        兩股物料通過浸入70°C水中的預熱管道,進行預熱。然后,兩股物料進入溫度為140°C的烘箱內的管道反應器內。從烘箱流出的反應混合物經過后冷卻回路,然后經過BPR(壓力設定140 psi),然后在氮氣保護下收集反應混合液。

         

        該連續流系統連續穩定運行6小時后,收集到了37.74 kg反應混合物。該工藝在整個生產過程中,沒間隔30分鐘取一個樣品進行分析,所得混合也中化合物1的含量均為>99%。所收集混合液,分2批進行后處理和結晶后,以87%的收率獲得3kg灰白色固體1。分離出的固體純度 > 99.5%,殘留肼僅有 5-10 ppm,符合生產要求。




        結果與討論

        • 作者開發了一種用于肼縮合反應的連續制造工藝,以生產高質量的醫藥中間體1

        • 在研究中發現反應器材質及進料泵的材質對反應的穩定性和收率有著極大的影響;

        • 作者對溶劑體系進行了研究,確定最佳溶劑為 2-MeTHF/EtOH 混合物(v/v= 5:1);

        • 與原始工藝相比,連續流工藝更安全、更實用;

        • 連續制造過程易于實現放大,生產運行穩定,產品完全合格。

        Reference: Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 199−205

        連續流工藝開發過程中,反應介質與反應器材質有可能發生反應,或者有著嚴重的腐蝕。對于連續流工藝開發,有時反應器材質的選擇是工藝成功的因素之一。

         

        目前常用的反應器材質碳化硅、玻璃和金屬等。康寧反應器選用了康寧特種玻璃和高化學穩定性康寧Unigrain™ 碳化硅 (SiC)材質。康寧反應器具有優秀的抗腐蝕、耐高溫高壓(-60-200℃,18個大氣壓),適用于多種化學反應。康寧玻璃反應器可視化的特點,適用于需要光化學反應。

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        連續流工藝開發,溶劑的選擇非常重要。一個看似無法進行連續流操作的工藝,通過溶劑的選擇可以使反應順利進行,并取得非常好的結果,這對未來多步反應的全連續過程至關重要。

         

         

         

         

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